Menopausa

​La cessazione della produzione, da parte dell’ovaio, delle sostanze ormonali normalmente rilasciate nel circolo ematico (estrogeni e progesterone), determina importanti modificazioni dell’aspetto fisico e della fisiologia organica, spesso vissute dalle pazienti in modo drammatico e conflittuale.
Vampate di calore, diminuzione del desiderio sessuale, dispareunia (dolore durante i rapporti sessuali), modificazioni della pressione arteriosa e del metabolismo, aumento ponderale, depressione, sviluppo progressivo di osteoporosi, effetti collaterali legati all’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva rappresentano i problemi di più frequente riscontro, nella pratica clinica, nelle donne in età menopausale.
Alcuni aspetti legati alla menopausa influenzano soprattutto la qualità di vita mentre altre patologie organiche sono rilevanti lo  stato di salute della donna.

​Con l’avanzare dell’età l’incidenza dei tumori aumenta: il sopraggiungere della menopausa quindi è legato ad una fascia di età in cui la donna è maggiormente a rischio di patologie tumorali. Il tumore più frequente è il carcinoma mammario, seguito dal carcinoma del colon retto e dell’utero. Anche il tumore del polmone, dello stomaco e del pancreas hanno una certa rilevanza in termini di incidenza.

​Di particolare rilievo, per i rischi ad essa connessi e per gli elevati costi sociali, è la comparsa  con la menopausa di una diffusa demineralizzazione ossea (osteoporosi). L’osteoporosi rappresenta la patologia delle ossa di più frequente riscontro in età avanzata. Si calcola che l’80% dei soggetti con osteoporosi sia costituito da donne in post-menopausa: il 30-35% delle pazienti manifesta dopo la fine dell’età fertile un quadro di osteoporosi clinicamente significativa. Se consideriamo che l’osteoporosi rappresenta un fattore di rischio per fratture (in particolare delle vertebre, dell’avambraccio e del collo femorale) e che queste sono gravate da un elevato tasso di invalidità permanente e di mortalità, possiamo intuire come questa patologia abbia assunto, con l’invecchiamento generale della popolazione, i connotati di un vero e proprio problema sociale.

​Particolarmente disturbanti e frequenti, nel periodo climaterico, sono i sintomi legati alla vaginite atrofica (disturbi urinari, bruciore vaginale, ridotta lubrificazione, dolore durante il rapporto sessuale). Può essere utile in questi casi una terapia farmacologica anche solo topica, ad esempio con ovuli di estradiolo. Se l’obiettivo è la prevenzione delle infezioni ricorrenti non solo vaginali, ma anche urinarie, ovvero la terapia della dispareunia (dolore durante i rapporti sessuali), il trattamento andrebbe protratto per anni. 
Gli estrogeni determinano numerose azioni favorevoli a livello genitale, tra cui: l’aumento del glicogeno e la conseguente proliferazione della flora lattobacillare, con acidificazione vaginale, protezione dalle infezioni ed aumento delle resistenza mucosa ai microtraumatismi coitali e agli agenti infettivi.

​Le Vampate di calore (hot flushes, dalla letteratura anglosassone) rappresentano il sintomo più caratteristico e fastidioso lamentato dalle donne in menopausa. 
Al sopraggiungere di una vampata, la cute delle pazienti diventa improvvisamente rossa e calda, in particolare a livello della testa e del collo. Sudorazioni, vertigini, irritabilità, palpitazioni e parestesie rappresentano spesso dei sintomi di accompagnamento.
Il meccanismo fisiopatologico responsabile dell’insorgenza delle vampate di calore non è ancora stato perfettamente chiarito e studiato. Si ritiene in ogni caso che un’alterazione dei meccanismi ipotalamici di termoregolazione rivesta un ruolo patogenetico fondamentale.
Le modificazioni della temperatura corporea vengono rilevate fisiologicamente dal centro di termoregolazione situato nella parte anteriore dell’ipotalamo, il quale attiva meccanismi di vasodilatazione o vasocostrizione, finalizzati al mantenimento dell’omeostasi termica. 
La diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o l’aumento dei livelli di gonadotropine, conseguenti all’esaurimento menopausale della funzione ovarica, determinano delle alterazioni a livello dei neurotrasmettitori centrali coinvolti nella termoregolazione.
Le vampate hanno una durata variabile da pochi secondi a cinque - dieci minuti.
Alcune pazienti presentano vampate poche volte nell’arco di una settimana; altre viceversa lamentano la loro comparsa quasi ogni ora. In questi ultimi casi la vita personale e le attività di relazione delle donne risultano fortemente alterate e compromesse (con insorgenza talora di vere e proprie sindromi depressive), per cui si impone spesso il ricorso ad un trattamento farmacologico, finalizzato ad alleviare la sintomatologia vasomotoria.
Circa due terzi delle donne in menopausa presentano vampate di calore; circa il 20% di tutte le pazienti climateriche definisce inoltre le vampate come molto fastidiose o addirittura intollerabili.
Nella maggior parte dei casi i sintomi persistono per un anno o meno. Circa un terzo delle pazienti lamenta tuttavia la presenza di vampate fino a 5 anni dopo l’inizio della menopausa. Nel 20% delle donne le vampate di calore possono persistere anche dopo 15 o più anni dall’inizio del climaterio.
Le pazienti con menopausa precoce hanno tendenzialmente una sintomatologia più intensa e fastidiosa; allo stesso modo il fumo, la scarsa attività fisica ed il basso peso corporeo rappresentano dei fattori di rischio per la presenza di persistenti vampate di calore durante la menopausa. 
La menopausa chirurgica determina nel 90% dei casi la presenza di flushing cutaneo durante il primo anno; la sintomatologia associata alla menopausa chirurgica è solitamente più marcata rispetto a quella riscontrata in pazienti in menopausa naturale, in considerazione dell’improvvisa modificazione dell’assetto ormonale conseguente alla ovariectomia bilaterale. 
L’intensità delle vampate di calore legate alla menopausa risente sicuramente di fattori psicologici ed emotivi. Studi clinici controllati hanno evidenziato che l’utilizzo di un placebo è in grado di ridurre la frequenza, la durata e la gravità delle vampate di calore nel 20-30% dei casi. Si evince da ciò l’importanza di trattamenti non farmacologici (dieta, esercizi fisici, tecniche di rilassamento, biofeedback, modificazioni dello stile di vita), nell’ambito di una strategia terapeutica finalizzata ad una migliore accettazione dei disturbi climaterici da parte della donna.
Nel trattamento del flushing cutaneo menopausale possono essere utilizzate diverse sostanze ormonali e non ormonali:
• Estrogeni: i preparati estrogenici, disponibili in formulazioni orali, transdermiche o intravaginali, rappresentano il presidio farmacologico più utilizzato e maggiormente efficace nel trattamento delle vampate di calore del climaterio. Essi risultano efficaci in percentuali variabili dall’80 al 90% nelle donne in menopausa. La terapia ormonale sostitutiva va sempre sospesa in modo graduale nell’arco di diverse settimane, al fine di prevenire la ricomparsa delle vampate.
Recentemente, come noto, l’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva (HRT) è stato messo in discussione da uno studio americano randomizzato (studio Women’s Health Initiative, pubblicato su JAMA), che ha evidenziato in particolare un aumentato rischio di patologia cardiovascolare e di cancro mammario nelle donne trattate con HRT, rispetto a quelle curate con placebo.
• Progestinici: anche i farmaci ad azione progestinica possono essere utilizzati per la terapia dei sintomi vasomotori del climaterio. In uno studio randomizzato condotto su 97 donne con carcinoma mammario e su 66 uomini con carcinoma prostatico, basse dosi di megestrolo acetato hanno diminuito dell’85% l’intensità e la durata delle vampate di calore. Trias clinici randomizzati hanno dimostrato l’efficacia anche del medrossiprogesterone acetato e del depomedrossiprogesterone acetato nel trattamento di donne con flushing cutaneo menopausale.
Gli effetti collaterali dei progestinici sono rappresentati da eventi tromboembolici, aumento di peso, perdite ematiche vaginali.
• Androgeni: di frequente uso è in particolare il danazolo, farmaco ad azione androgenica. L’utilizzo di danazolo in pazienti menopausali è associato ad una diminuzione dell’88% del numero di vampate, con una intensità diminuita del 53%. Irsutismo, iperseborrea cutanea, acne, incremento ponderale e modificazioni del timbro della voce limitano l’uso di farmaci ad attività androgenica nelle donne in climaterio.
• Tibolone: il tibolone è un farmaco sintetico con proprietà estrogeniche, progestiniche ed androgeniche. Può essere utilizzato in alternativa alla HRT per la terapia dei disturbi menopausali.
Gli effetti del tibolone riguardo al rischio di carcinoma mammario non sono ancora stati studiati in maniera definitiva.
• Fitoestrogeni : esistono in natura sostanze ad attività estrogenica (fitoestrogeni), che possono essere utilizzate per la terapia delle vampate di calore. In particolare viene usata abbastanza diffusamente la soia, che risulta ricca del fitoestrogeno isoflavone. Gli studi clinici effettuati non hanno fino ad oggi comunque dimostrato, per quanto riguarda la soia (o altre sostanze contenenti fitoestrogeni, come il ginseng), un’efficacia significativamente superiore al placebo. Non si conosce l’effetto dei fitoestrogeni sul rischio di sviluppo di carcinoma mammario.
• Veralipride: la veralipride è una sostanza ad attività antidopaminergica, utilizzata per la terapia dei disturbi menopausali. Essa risulta 1,5-2 volte più efficace del placebo. Viene somministrata per cicli di 20 giorni, alternati a 7-10 giorni di sospensione. L’uso prolungato di veralipride può determinare galattorrea (secrezione lattescente dai dotti galattofori per aumento della prolattina),.
• SSRI: alcuni studi hanno evidenziato un effetto favorevole di un farmaco antidepressivo ad azione inibitoria sulla ricaptazione della serotonina (SSRI), la venlafaxina, sulla risoluzione delle vampate e degli altri sintomi menopausali indotti dal tamoxifene. Anche la fluoxetina e la paroxetina hanno evidenziato effetti favorevoli sulla riduzione dell’intensità e della durata delle vampate di calore nelle donne in menopausa. In complesso, gli SSRI sembrano costituire una terapia efficace del flushing menopausale, con modesti effetti collaterali (nausea, stipsi, agitazione o sedazione).
• Vitamina E: la vitamina E viene talora utilizzata (800 IU/die) nelle pazienti con lievi disturbi vasomotori menopausali. La sua efficacia non sembra in ogni caso essere superiore a quella del placebo.
• Gabapentina: la gabapentina, analogo dell’acido gamma-aminobutirrico, è un farmaco promettente per la terapia delle pazienti con sintomi vasomotori climaterici. Si attendono i risultati definitivi di vari studi clinici, finalizzati a determinare l’efficacia e la sicurezza d’uso della gabapentina in queste pazienti.
 
Con l’arrivo della menopausa il sonno può risultare molto disturbato, con riduzione dei periodi di sonno REM (la parte più ”riposante” del sonno). Anche per questo disturbo può essere utile  ricorrere a terapie farmacologiche.

Per concludere, riteniamo utile chiarire con più precisione i possibili rischi della Terapia ormonale sostitutiva. La somministrazione di estrogeni, da soli o in combinazione con il progesterone (il progesterone è stato introdotto in terapia per proteggere l’endometrio dai possibili danni da estrogeni) oltre a limitare le vampate di calore ha un indubitabile vantaggio per la prevenzione dell’osteoporosi (e delle conseguenti fratture) e in alcuni studi anche del  tumore del colon retto. Il Women’s Health Initiative (WHI) Trial è uno studio randomizzato sulla terapia ormonale sostitutiva combinata, confrontata con placebo, in donne in postmenopausa, condotto su 16608 pazienti e terminato precocemente, nel Luglio 2002, dopo che i risultati preliminari avevano evidenziato che i rischi associati all’utilizzo della terapia estroprogestinica (compresi l’aumentata incidenza di carcinomi mammari e di eventi cardiovascolari) sopravanzavano significativamente i benefici clinici.
In particolar modo il rischio di sviluppo di tumore mammario aumenta significativamente per terapie di lunga durata. Questo non significa naturalmente che la terapia ormonale sostitutiva non debba essere somministrata.
E’ importante mantenere un atteggiamento prudente e non allarmistico: in presenza di sintomi e segni da menopausa, con un’influenza dimostrabile sullo stato di salute e sulla qualità di vita della donna, la terapia ormonale dovrebbe essere prescritta in maniera personalizzata insieme a controlli ginecologici e senologici regolari, nonché a un monitoraggio dello stato cardiocircolatorio.